La enfermedad puede debutar y cursar con síntomas diferentes, según las localizaciones de las placas. El curso puede ser en brotes, con remisión parcial o completa (forma recidivante-remitente), o progresivo (forma primariamente progresiva). Hay personas que permanecen prácticamente asintomáticas tras largos años de evolución y hay otras con brotes frecuentes, o deterioro progresivo marcado o incluso, con curso fulminante.

Se presentan manifestaciones neurológicas como la fatiga, el deterioro intelectual (incluso en fases iniciales o formas benignas), las alteraciones del control motor, y episodios transitorios breves de síntomas repetidos. Estudios detallados han descubierto alteraciones del campo visual en más de la mitad de los pacientes sin antecedentes de neuritis óptica.